RESUMEN

El microbioma intestinal humano impacta en la salud del cerebro humano de muchas maneras:

(1) Los componentes bacterianos estructurales como los lipopolisacáridos proporcionan una estimulación tónica de bajo grado del sistema inmunológico innato. La estimulación excesiva debido a la disbiosis bacteriana, el crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado o el aumento de la permeabilidad intestinal pueden producir inflamación sistémica y / o del sistema nervioso central.

(2) Las proteínas bacterianas pueden reaccionar de forma cruzada con antígenos humanos para estimular respuestas disfuncionales del sistema inmunológico adaptativo.

(3) Las enzimas bacterianas pueden producir metabolitos neurotóxicos como el ácido D-láctico y el amoníaco. Incluso los metabolitos beneficiosos, como los ácidos grasos de cadena corta, pueden ejercer neurotoxicidad.

(4) Los microbios intestinales pueden producir hormonas y neurotransmisores idénticos a los producidos por los seres humanos. Los receptores bacterianos de estas hormonas influyen en el crecimiento y la virulencia microbianos.

(5) Las bacterias intestinales estimulan directamente las neuronas aferentes del sistema nervioso entérico para enviar señales al cerebro a través del nervio vago.

A través de estos variados mecanismos, los microbios intestinales dan forma a la arquitectura del sueño y la reactividad al estrés del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal. Influyen en la memoria, el estado de ánimo y la cognición y son clínica y terapéuticamente relevantes para una variedad de trastornos, incluido el alcoholismo, el síndrome de fatiga crónica, la fibromialgia y el síndrome de piernas inquietas.

Se está estudiando su papel en la esclerosis múltiple y las manifestaciones neurológicas de la enfermedad celíaca. Las herramientas nutricionales para alterar terapéuticamente el microbioma intestinal incluyen cambios en la dieta, probióticos y prebióticos.

PALABRAS CLAVE

Ácido D-láctico, endotoxina, endocrinología microbiana, microbioma, prebióticos, probióticos, ácidos grasos de cadena corta, óxido de trimetilamina (TMAO)

INTRODUCCIÓN

La revelación más sorprendente del Proyecto del Genoma Humano es el pequeño tamaño del acervo genético humano – unas 26.000 unidades funcionales1 – en comparación con los genomas de organismos mucho más simples.

El arroz (Oryza sativa), por ejemplo, tiene unos 46.000 genes funcionales que han evolucionado durante 15 millones de años2.

Los investigadores llaman a esto el «enigma de la complejidad del genoma»,3 y algunos especulan que la complejidad fisiológica y del comportamiento humana puede depender de una gran cantidad de genes microbianos presentes en el cuerpo humano.

El término microbioma intestinal, en su sentido más estricto, describe el genoma microbiano compuesto que se encuentra en el tracto gastrointestinal de los mamíferos. Los cien billones de bacterias en el cuerpo de un ser humano adulto contienen alrededor de 4 millones de genes bacterianos distintos, y más del 95% de ellos se encuentran en el intestino grueso4.

Dado que la mayoría de estos genes codifican enzimas y proteínas estructurales que influyen en el funcionamiento de las células de los mamíferos, el microbioma intestinal puede verse como un biorreactor anaeróbico programado para sintetizar moléculas que dirigen el sistema inmunológico de los mamíferos,5 modifican el epigenoma de los mamíferos6 y regulan el metabolismo del huésped.7

Un estudio de ratones libres de gérmenes (GF) encontró que la gran mayoría de las sustancias químicas que circulan en la sangre dependen del microbioma para su síntesis, aunque muchas son posteriormente modificadas por el huésped.8 Estas sustancias químicas tienen un efecto profundo en el comportamiento de los mamíferos y respuestas neuroendocrinas.

Esta revisión se centrará en la investigación realizada en humanos, pero el trabajo realizado con roedores GF señala la importancia evolutiva del microbioma en la configuración del comportamiento de los mamíferos, con importantes implicaciones para la salud humana.

Las anomalías del desarrollo que se encuentran en los ratones GF son totalmente reversibles por la colonización con bacterias intestinales en una etapa temprana de la vida, pero no en la edad adulta, lo que sugiere que el microbioma influye en el desarrollo del cerebro.9,10

En comparación con los ratones convencionales, los ratones GF muestran una mayor actividad exploratoria en una caja de actividad de campo abierto, lo que sugiere menos vigilancia y precaución.11 Se producen cambios de comportamiento similares en ratones convencionales mediante la administración de una mezcla de antibióticos no absorbidos durante 7 días.12

Aunque algunos investigadores han atribuido estos cambios de comportamiento a la disminución de la ansiedad, la elevación del recambio estriatal de norepinefrina, dopamina y serotonina en los cerebros de ratones GF11 y los niveles plasmáticos elevados de hormona corticotrófica suprarrenal y corticosterona en respuesta al estrés de restricción13 demuestran un aumento reactividad al estrés en ratones GF, un efecto también observado en ratas GF, que son, sin embargo, menos activas y más cautelosas que las ratas convencionales.14

Parece que tanto la timidez, un patrón de comportamiento asociado con los ratones, como la agresividad, un patrón de comportamiento asociado con las ratas, requieren un microbioma para su expresión característica.

Cualquiera de las desviaciones del comportamiento (la mayor asunción de riesgos de los ratones GF o la retirada de las ratas GF) puede afectar significativamente la supervivencia en la naturaleza, donde la necesidad de recolectar alimentos debe equilibrarse con la necesidad de evitar a los depredadores.

Estos estudios con roedores sugieren que el microbioma intestinal tiene una importancia evolutiva estratégica al modular las respuestas al estrés e influir en los comportamientos que afectan la supervivencia de las especies.15

Los estudios con diferentes cepas de ratones de laboratorio indican que puede haber efectos conductuales específicos inducidos por una microbiota específica.

Los ratones Balb / C, por ejemplo, son más susceptibles a los factores estresantes y a los efectos del factor liberador de corticotropinaneurohormonaansiogénica que los ratones NIH Swiss.16Cuando las variantes GF de cualquiera de las cepas son colonizadas por microbios intestinales de la otra cepa, comienzan a comportarse de manera similar a las versiones convencionales de la cepa cuyo microbioma han recibido.12Los ratones Balb / C se vuelven menos reactivos al estrés y los ratones NIH Swiss se vuelven más reactivos al estrés que sus contrapartes convencionales.

Los efectos del microbioma en el sistema nervioso central (SNC) pueden producirse por mecanismos inmunológicos, bioquímicos o neuroendocrinos.17

MECANISMOS INMUNOLÓGICOS

EL SISTEMA INMUNE INNATO

Los componentes estructurales de la pared celular microbiana estimulan continuamente el sistema inmune innato para producir citocinas, creando un estado basal de activación inmunitaria que comienza en la superficie de la mucosa intestinal e impacta en todo el cuerpo.18

El microbioma intestinal interactúa con el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) para dar forma a la arquitectura normal del sueño.

Los péptidos bacterianos inducen a los macrófagos intestinales y las células T a producir las citocinas interleucina-1beta (IL-1b) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa)19; los lipopolisacáridos de la pared celular bacteriana (LPS) inducen la síntesis de IL-18.20

Se cree que el intestino humano adulto contiene aproximadamente un gramo de LPS.15 IL-1b,21 TNFa22 e IL-1823 son inductores del sueño con movimientos oculares no rápidos (nREM).

El cortisol inhibe la síntesis de estas citocinas por parte de las células inmunitarias. IL-1b y TNFa muestran un ritmo circadiano en la sangre humana, con niveles máximos a la medianoche, cuando el cortisol es el más bajo, y niveles mínimos a primera hora de la mañana, a medida que aumenta el cortisol plasmático24.

La disminución inducida por el cortisol en la IL-1b circulante estimulada por el microbioma puede orquestar el cambio normal del sueño temprano, que es predominantemente nREM, al sueño tardío, que está dominado por REM.

Aunque la secreción de citocinas inducida por la exposición de bajo nivel de las células inmunitarias a los componentes de la pared celular bacteriana contribuye a los patrones de sueño normales, los niveles excesivos de citocinas se asocian con trastornos del sueño.26

La administración parenteral de LPS a humanos en cantidades de nanogramos (0,4 ng / kg de peso corporal) aumenta la concentración plasmática de las citocinasproinflamatorias IL-6 y TNFa y las citocinas antiinflamatorias IL-10 y el antagonista del receptor de IL-1, junto con el cortisol plasmático y salival y la norepinefrina plasmática. Estos cambios van acompañados de un estado de ánimo deprimido, aumento de la ansiedad y deterioro de la memoria a largo plazo para los estímulos emocionales.27

Además, los umbrales de sensibilidad al dolor visceral se reducen y el dolor visceral (provocado por distensión rectal) se califica como más desagradable después de la administración de dosis bajas de LPS.28

Puede producirse un aumento de la exposición a LPS (endotoxemia) derivado del microbioma intestinal en los ancianos, en quienes disminuye con el consumo de yogur,29 como consecuencia del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO),30,31 y como consecuencia del aumento de la permeabilidad intestinal resultante de estrés fisiológico extremo,32 exposición al etanol,33 o una dieta occidental de “estilo de comida rápida», alta en carbohidratos y grasas saturadas.34

LeClercqy col.35 han reportado un aumento de la permeabilidad intestinal, niveles elevados de LPS y peptidoglicano en sangre e inflamación sistémica de bajo grado asociada con síntomas psicológicos de dependencia del alcohol en sujetos dependientes del alcohol.

Probaron respuestas inflamatorias de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) a productos bacterianos derivados del intestino en controles sanos y en alcohólicos crónicos antes y durante la desintoxicación con etanol.

Encontraron activación de receptores tipo Toll por LPS y peptidoglicanos en PBMC de alcohólicos, asociada con aumento de ARN mensajero y niveles plasmáticos de IL-8, IL-1b e IL-18. Los niveles de IL-8 e IL-1b se correlacionaron positivamente con el consumo de alcohol y las puntuaciones de ansia de alcohol.

Usando Cr51-EDTA como una prueba de la permeabilidad intestinal, dividieron su población de alcohólicos crónicos en aquellos con permeabilidad alta y normal.36

El grupo de permeabilidad alta obtuvo puntuaciones más altas de depresión, ansiedad y ansia de alcohol que el grupo de baja permeabilidad, así como un patrón distinto de cambios en la población microbiana intestinal, caracterizado por una disminución de la colonización con bacterias que se sabe que tienen efectos antiinflamatorios, especies de Bifidobacterium y Faecalibacteriumprausnitzkiien particular.

Aquellos alcohólicos que mostraron persistencia de hiperpermeabilidad intestinal después de 3 semanas de abstinencia de etanol también demostraron persistencia de depresión, ansiedad y ansias de alcohol.

Su teoría es que para algunos alcohólicos (probablemente 30-50% del total), el consumo de etanol altera el microbioma intestinal por agotar las bacterias protectoras, aumentando la permeabilidad intestinal y produciendo inflamación sistémica provocada por la absorción de peptidoglicanos bacterianos y LPS, que amplifica la psicopatología de adicción al etanol.

También se ha descrito un aumento de la permeabilidad intestinalen pacientes con síndrome de fatiga crónica (SFC)37, fibromialgia y síndrome de dolor regional complejo38.

El SIBO por sí solo puede aumentar la permeabilidad intestinal39; SIBO se asocia con fibromialgia40 y síndrome de piernas inquietas (SPI),41 y el tratamiento de SIBO produce una mejoría clínicamente significativa en un pequeño grupo de pacientes con SPI.41

Los efectos sobre el SNC de la exposición elevada a LPS derivados del intestino o al peptidoglicano podrían contribuir a la patogénesis de estos trastornos.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins encontraron evidencia de un aumento de la translocación bacteriana intestinal en pacientes esquizofrénicos, sin relación con el tratamiento antipsicótico.

La presencia del marcador de translocación CD14 soluble triplicó el riesgo de esquizofrenia y se asoció positivamente con la proteína C reactiva (CRP) pero no con la proteína de unión a LPS (LBP), lo que sugiere que los componentes bacterianos intestinales distintos del LPS pueden estar estimulando la activación de monocitos e inflamación en esquizofrénicos.42

En resumen, el microbioma intestinal estimula un estado crónico de activación de bajo nivel del sistema inmunológico innato en los seres humanos, que está influenciado por el patrón circadiano de la función cortical suprarrenal.

La exposición alterada a componentes estructurales del microbioma, que puede ocurrir debido a una mayor permeabilidad intestinal o SIBO, puede alterar la regulación neuroendocrina normal y se ha asociado con varios trastornos relacionados con la función anormal del SNC.

INMUNIDAD ADAPTATIVA

El sistema inmunológico adaptativo responde a microbios específicos con anticuerpos o respuestas inmunitarias celulares específicas de antígeno y puede producir disfunción del SNC a través de reacciones autoinmunes causadas por mimetismo molecular entre proteínas bacterianas y autoproteínas.

Aunque esta es un área de investigación en curso, actualmente hay poca evidencia de un vínculo entre el microbioma intestinal, el sistema inmunológico adaptativo, la autoinmunidad específica y los trastornos del SNC en humanos.43,44 Sin embargo, en un modelo de laboratorio de esclerosis múltiple, los ratones sensibilizados al autoantígeno, la glicoproteína oligodendrocitaria de mielina, solo desarrollaron encefalitis autoinmune experimental en presencia de bacterias comensales45.

La enfermedad celíaca (EC) es una excepción notable, aunque el mecanismo es indirecto. Las alteraciones en el microbioma intestinal pueden desempeñar un papel principal en la patogenia de la EC,46 una enfermedad sensible al gluten en la que el sistema inmunológico adaptativo daña no solo el intestino sino también el cerebro.

Las manifestaciones más frecuentes de la EC en el SNC son la ataxia (con mioclonías o sin ellas), cefalea y disfunción cognitiva. Los síntomas gastrointestinales suelen estar ausentes en la EC neurológica, al igual que el marcador habitual de la EC intestinal, los anticuerpos transglutaminasa (TG). El objetivo autoinmune en la sensibilidad neurológica al gluten es TG6 en lugar de TG2, que es el objetivo de los autoanticuerpos medidos en pruebas comerciales.47

La mayoría de los estudios, pero no todos48, han encontrado diferencias significativas entre niños sanos y niños con EC las poblaciones y poblaciones microbianas duodenales49,50 yorales.51

Algunas de estas diferencias son el resultado de la inflamación y desaparecen durante una dieta sin gluten, pero los niveles reducidos de especies de Bifidobacterium, un hallazgo replicable, no se normalizan con una dieta sin gluten.52,53

Los lactantes con alto riesgo de desarrollar EC debido a antecedentes familiares y genotipo personal muestran una reducción de Bifidobacteriaantes del inicio de la enfermedad.54

Las bifidobacterias protegen a las células intestinales humanas de los efectos tóxicos de los péptidos de gliadina, los desencadenantes inflamatorios de la EC, al alterar su estructura.55

También inducen una respuesta inflamatoria en células mononucleares humanas estimuladas en cultivo de tejidos.56 La destrucción de las Bifidobacterias protectoras puede explicar la asociación entre la EC incidente y la exposición previa a antibióticos.57

La pérdida de Bifidobacterias puede desempeñar un papel patogénico en la EC y contribuir a su creciente prevalencia.

La administración de Bifidobacteriumlongum mejora un modelo animal de enteropatía por gluten,58 y se han propuesto las bifidobacterias como agentes terapéuticos potenciales para la prevención de la EC en individuos de alto riesgo.59

MECANISMOS BIOQUÍMICOS

Las bacterias intestinales producen numerosos metabolitos con potencial encefalotoxicidad. Los más estudiados son el ácido D-láctico60 y el amoníaco.61

Se revisará brevemente su papel en los síndromes clínicos comunes, seguido de una discusión sobre los roles conflictivos de los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), que pueden inhibir la inflamación, pero contribuir a la patogénesis de los trastornos del espectro autista (TEA).

ÁCIDO D-LÁCTICO

Un producto de la fermentación microbiana de carbohidratos, el D-lactato generalmente se produce en exceso cuando la resección del intestino delgado permite la entrega de una alta carga de carbohidratos al colon.

La elevación de D-lactato en plasma también puede ocurrir después de otros tipos de cirugía abdominal, como resultado del aumento de la permeabilidad intestinal y la translocación bacteriana a través de la barrera de la mucosa intestinal.62

Las causas no quirúrgicas de hiperpermeabilidad intestinal también aumentan la absorción de D-lactato de la luz intestinal.63,64

En un estudio de pacientes con SFC y disfunción neurocognitiva se encontraron niveles elevados de bacterias productoras de D-lactato en las heces, lo que plantea la posibilidad de que el D-lactato microbiano pueda contribuir a los síntomas de los pacientes con SFC.65Maesy col. encontraron que el aumento de la permeabilidad intestinal es común entre los pacientes con SFC37 y mejora en respuesta a la administración de glutamina, N-acetilcisteína y zinc junto con la adopción de una dieta de «intestino permeable».

La mejora de la permeabilidad se demostró por una reducción en los títulos de anticuerpos dirigidos contra la flora intestinal y estuvo directamente relacionada con la mejoría de los síntomas.66

Pimentel y col. demostraron que la erradicación de SIBO con antibióticos mejoró los síntomas de los pacientes con SFC y SIBO,67 pero no midieron la producción o absorción de D-lactato.

En conjunto, estos estudios sugieren que el aumento de la permeabilidad intestinal o SIBO en pacientes con SFC puede permitir la absorción excesiva de compuestos como el D-lactato producido por la flora intestinal que tiene efectos neurotóxicos directos o indirectos, lo que contribuye a la fatiga crónica.

Los probióticos y prebióticos pueden limitar la producción de ácido D-láctico en el intestino, pero deben elegirse con cuidado. Algunas especies de Lactobacillus son productoras de D-lactato68,69 y dosis altas de beta-glucano (que se encuentra en la avena y la cebada) pueden aumentar la permeabilidad intestinal.70

En un solo informe de caso, un hombre con acidosis D-láctica recurrente debido al síndrome del intestino corto , que se había vuelto insensible a los antibióticos y la restricción dietética, fue rescatado de la neurotoxicidad repetida mediante una combinación de Bifidobacteriumbreve Yakult y LactobacilluscaseiShirota como probióticos y galacto-oligosacáridos como prebiótico.

La combinación, denominada simbiótico, permitió la reducción de la absorción colónica de D-lactato al limitar el crecimiento de bacterias productoras de D-lactato y estimular la motilidad intestinal.71 No se necesitaron restricciones dietéticas.

Las bifidobacterias y los galacto o fructo-oligosacáridos (FOS) favorecen al acetato sobre el lactato como producto final del metabolismo de los carbohidratos.

Los caballos a los que se les agregó cebada a sus dietas experimentaron un cambio en la flora fecal caracterizado por un aumento de las concentraciones de bacterias del ácido láctico pertenecientes a los géneros

Lactobacillus yStreptococcus, asociado con un aumento en la concentración de D-lactato en las heces. Estos cambios fueron prevenidos mediante la administración de FOS.72

AMONÍACO

El amoníaco es una neurotoxina bien conocida, producida en el tracto intestinal a partir de la urea por la acción de las ureasas bacterianas.

El hígado absorbe el amoníaco derivado del intestino y lo consume en el ciclo de la urea. Al crear derivaciones portosistémicas, la cirrosis permite que el amoníaco absorbido escape al metabolismo hepático, aumentando el amoníaco en sangre, lo que contribuye a la patogénesis de la encefalopatía hepática (EH).61

Además de la lesión neurotóxica directa, el amoníaco altera la función de la barrera hematoencefálica, afectando la síntesis intracerebral de serotonina y dopamina y la producción de neurotransmisores anormales como la octopamina.73

La EH mínima (EHM) es un trastorno neurocognitivo común que ocurre en el 80% de los pacientes cirróticos74 y a menudo elude el diagnóstico.75Se caracteriza por sutiles déficits intelectuales y anomalías psicomotoras que tienen un impacto negativo significativo en la calidad de vida relacionada con la salud, perjudican el manejo de los vehículos de motor y aumentan la incidencia de accidentes de circulación.76

No diagnosticar EHM en pacientes aparentemente “normales» con enfermedad hepática crónica se considera un error médico.77

La disfunción cognitiva en pacientes con cirrosis se asocia con una composición alterada del microbioma intestinal, que difiere entre los cirróticos con o sin EH.78,79Los niveles de bacterias productoras de ureasa se asocian positivamente con la disfunción cognitiva en pacientes cirróticos.80

El antibiótico rifaximina, cuando se agrega a la terapia convencional con lactulosa, aumenta la tasa de reversión total de la EHdel 51% al 76% y reduce la mortalidad del 49,1% al 23,8% ,81 lo que demuestra la importancia de la flora intestinal en la patogénesis de la EH.

También se ha demostrado que cambiar el microbioma intestinal con simbióticos alivia la disfunción cognitiva en pacientes con cirrosis. Una combinación de B. longum y FOS82 o un cóctel de cuatro bacterias liofilizadas que no producen ureasa (Pediacoccuspentoseceus, Leuconostocmesenteroides, Lactobacillusparacaseissp. ParacaseiyLactobacillusplantarum) mezcladas con betaglucano, inulina, pectina, y el almidón resistente83 tuvieron efectos similares.

Cada régimen redujo el amoníaco sérico y mejoró el rendimiento cognitivo en comparación con el placebo. Se ha propuesto la administración de simbióticos a todos los pacientes con cirrosis como una forma de prevenir la EHM.82

Ácidos grasos de cadena corta

Los ácidos grasos volátiles con una longitud de cadena de dos a cuatro átomos de carbono (acetato, propionato y butirato) se producen en abundancia a través de la fermentación bacteriana de carbohidratos no digeribles en el colon normal. Los beneficios para la salud del alto consumo de fibra se han relacionado con una mayor síntesis de AGCC.84,85

El ácido butírico, por ejemplo, suministra el 70% de las necesidades energéticas del epitelio colónico86 y tiene efectos antiinflamatorios directos, inhibiendo la activación del factor nuclear kappa-B (NFkB).87

El ácido propiónico también inhibe la NFkB y puede mejorar la sensibilidad a la insulina activando el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma.88 Además, los AGCC impactan en al menos dos sistemas de señalización molecular que tienen efectos reguladores generalizados en todo el cuerpo: la desacetilación de histonas (HDAC) y receptores acoplados a proteína G (GPCR).89 Los AGCC son inhibidores naturales de histonas desacetilasas y activadores de GPCR específicos.

La acetilación y desacetilación de las proteínas histonas alrededor de las cuales se enrolla el ADN es un proceso fundamental en la regulación epigenética de la expresión génica.

Se ha encontrado un desequilibrio en la dirección del HDAC excesivo en la enfermedad de Parkinson, la depresión y la esquizofrenia.91 La inhibición de HDAC tiene efectos beneficiosos en el cáncer y en varios modelos animales de enfermedad del SNC, incluidos traumatismos cerebrales, demencia y encefalitis autoinmune. Se han propuesto inhibidores de la histona desacetilasa para mejorar la función cognitiva.94

Los GPCR son proteínas transmembrana que reconocen moléculas en el medio extracelular y transmiten información dentro de las células para regular el comportamiento celular.95

Representan una puerta de entrada importante a través de la cual las células convierten señales externas en señales intracelulares y responden con acciones apropiadas. Los GPCR están implicados en la fisiopatología de muchos tipos de enfermedades, incluidos los trastornos neurodegenerativos.

Aproximadamente el 40% de los fármacos aprobados clínicamente actúan modulando las vías de señalización de GPCR.96 Los AGCC activan dos GPCR específicos (GPR41 y GPR43) que no tienen otros ligandos conocidos.97El GPR41 es abundante en los ganglios simpáticos humanos, donde su activación por el ácido propiónico aumenta el flujo de salida del sistema nervioso simpático y es un mecanismo potencial por el cual la fibra dietética puede aumentar la tasa metabólica basal y ayudar a controlar la obesidad.98

A pesar de la evidencia de efectos antiinflamatorios del ácido propiónico88 y la recomendación de algunos investigadores de que el aumento de la síntesis de ácido propiónico en el colon puede tener valor terapéutico para los trastornos metabólicos,99

MacFabe ha identificado la neurotoxicidad potencial del propionato y estudió su posible papel en el autismo.100 Su grupo descubrió que los cambios patológicos en el cerebro de animales expuestos al ácido propiónicointraventricular eran idénticos a las anomalías encontradas en el cerebro de niños y adultos autistas.

El agotamiento del glutatión y el aumento de los marcadores de estrés oxidativo acompañaron a la neuroinflamación. El butirato demostró efectos similares, pero mucho más leves. MacFabe cree que el propionato derivado del intestino contribuye a la patogénesis del autismo y que la neurotoxicidad inducida por AGCC explica la sensibilidad a los carbohidratos de la dieta que observan los médicos que tratan a niños con TEA.

En apoyo de la hipótesis de MacFabe están los hallazgos de Wang y col. de AGCC101 y propionato102 elevados en las heces de niños autistas. Dado que las bacterias fermentadoras de carbohidratos más abundantes no se modifican o se reducen en las heces de los niños autistas,103,104 Wang especula que los fermentadores inusuales, quizás especies de clostridios que a menudo se elevan en las heces de los niños autistas,105,106 pueden ser responsables de una mayor producción de propionato.107El autismo se asocia con el destete temprano de la leche materna a la fórmula infantil.108

En comparación con la leche materna, la alimentación con fórmula infantil aumenta la concentración fecal de propionato y butirato.109

Williams y col. examinaron biopsias ileales de niños autistas con molestias gastrointestinales (GI) y encontraron un déficit de genes que codifican disacaridasas y enzimas de transporte de hexosa, lo que indica un deterioro de la vía primaria para la digestión y absorción de carbohidratos en los enterocitos,110 un hallazgo que sugiere que la disbiosis bacteriana es el resultado de una deterioro subyacente de la digestión y la absorción. En un informe posterior, observaron la presencia de un género único de bacilos gramnegativos aeróbicos, Sutterella, en biopsias ileales de niños autistas con problemas gastrointestinales, pero no de niños con problemas gastrointestinales que no fueran autistas.111

Las inmunotransferencias revelaron reactividad de anticuerpos IgG o IgM en plasma frente a la especie Sutterellawadsworthensisen la mayoría de los niños con biopsias positivas. S. wadsworthensises un patógeno gastrointestinal que puede confundirse con Campylobacterjejuni y también puede encontrarse en las heces de individuos sanos.112

Siguiendo el informe de Williams y col., Wang et al. confirmaron una asociación entre la abundancia de Sutterella y la presencia de autismo.

Estudiaron muestras de heces, no biopsias ileales, por lo que pudieron examinar la relación entre Sutterella y las molestias gastrointestinales. No hubo ninguna. Los niveles de Sutterella se relacionaron únicamente con el autismo.113

El papel del microbioma intestinal y sus metabolitos en el TEA es una de las áreas líderes en la investigación del autismo en estos días,114,115 pero los hallazgos aún no permiten una teoría coherente única en la que basar las decisiones terapéuticas.

Un informe reciente del New EnglandJournal of Medicine describe anomalías cerebrales estructurales en niños autistas que comenzaron durante el desarrollo cerebral prenatal,116 lo que indica que las raíces del autismo pueden encontrarse en el útero. Quizás debería prestarse mayor atención al microbioma gestacional materno.

La activación inmune de ratones preñados (activación inmune materna [MIA]) puede crear cambios de comportamiento similares al TEA en su descendencia.117 La administración de un único probiótico, Bacteroidesfragilis, corrige la permeabilidad intestinal excesiva, altera la composición microbiana intestinal y mejora los defectos en comunicación y conductas estereotipadas, similares a la ansiedad y sensoriomotoras en el modelo MIA.

MECANISMOS NEUROENDOCRINOS

Las bacterias pueden sintetizar y responder a hormonas y neurotransmisores. Las especies de Lactobacillus producen acetilcolina y gamma-amino butirato (GABA); Las especies de Bifidobacterium producen GABA; Escherichia produce norepinefrina, serotonina y dopamina; Streptococcus y Enterococcus producen serotonina; y las especies de Bacillus producen norepinefrina y dopamina.17

Estos organismos responden a las hormonas y neurotransmisores humanos,118 que afectan su crecimiento y virulencia. Lyte119 ha revisado la investigación que indica que el crecimiento de Escherichiacoli y otras proteobacterias aumenta en gran medida por las concentraciones fisiológicas de norepinefrina, lo que explica un impacto directo de las respuestas al estrés sobre la infección, independientemente del efecto del estrés sobre la inmunidad del huésped.

El sistema de comunicación interbacteriana conocido como detección de quórum utiliza compuestos similares a hormonas denominados inductores para regular la expresión de genes bacterianos. Escherichiacolienterohemorrágica (EHEC) serotipo O157: H7 es responsable de brotes de diarrea sanguinolenta. Sperandio y col. demostraron que la epinefrina exógena es un inductor del factor de virulencia 0157: H7.120

El crecimiento de ECEH en un huésped estresado puede ser más virulento que en un huésped no estresado.

Además de los efectos específicos sobre patógenos potenciales, las respuestas al estrés del huésped pueden provocar cambios generalizados en la composición microbiana intestinal. Bailey y col.estresaron ratones con un proceso llamado Disrupción Social (SDR), que altera significativamente la estructura de la comunidad bacteriana en el ciego, especialmente cuando la microbiota se evalúa inmediatamente después de la exposición al factor de estrés social.

La SDR reduce la abundancia relativa de bacterias del género Bacteroides, mientras aumenta la abundancia relativa de bacterias del género Clostridium. También aumenta los niveles circulantes de citocinas inflamatorias, IL-6 en particular, que se correlacionan significativamente con los cambios inducidos por factores de estrés en la composición del microbioma.

El pretratamiento de ratones con antibióticos altera los cambios en la estructura de la comunidad y atenúa la respuesta de citocinas después de SDR.121

Un estudio de estudiantes universitarios sometidos al estrés de los exámenes finales encontró una disminución en la concentración relativa de bacterias del ácido láctico en las heces después del examen122 (no se realizó la especiación).

Dado que las bacterias del ácido láctico tienen efectos inmunomoduladores123,124 y pueden influir en la composición más amplia del microbioma intestinal,125 parece probable que los seres humanos respondan al estrés psicosocial con respuestas que son comparables, si bien distintas, a las reacciones de los animales de laboratorio.

Dado que los microbios intestinales modifican las respuestas al estrés en animales de laboratorio, se han realizado varios ensayos clínicos en humanos utilizando probióticos para estudiar su impacto en la reactividad y el estado de ánimo al estrés.

En el estudio citado con más frecuencia, a adultos franceses sanos se les administró una combinación de Lactobacillushelveticus R0052 y B. longum R0175 (PF) durante 30 días en un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de grupos paralelos.

Fueron evaluados con la lista de verificación de síntomas de Hopkins (HSCL-90), la escala de ansiedad y depresión hospitalaria (HADS), la escala de estrés percibido, la lista de verificación de afrontamiento (CCL) y el cortisol libre en orina de 24 h (UFC).

La combinación de probióticos redujo significativamente la angustia psicológica medida por la escala HSCL-90 (con reducciones significativas en el índice de gravedad global, somatización, depresión y puntuaciones de ira-hostilidad), el HADS (reducciones significativas en el índice de gravedad global y ansiedad) y el CCL (aumento significativo en la resolución de problemas).

Hubo una reducción significativa en UFC.126 Cuando se administró a ratas de laboratorio sometidas a infarto de miocardio experimental, la misma combinación probiótica redujo el aumento de la permeabilidad intestinal127 y la apoptosis cerebral inducida por estrés128 encontrada en animales que sufrieron infarto sin pretratamiento probiótico.

Tillisch y col. administraron un producto lácteo fermentado que contenía Bifidobacteriumanimalisssp. Lactis, Streptococcusthermophiles, LactobacillusbulgaricusyLactococcuslactisssp.

Lactis a un grupo de mujeres sanas durante 4 semanas. Las participantes se sometieron a imágenes de resonancia magnética funcional antes y después para medir la actividad cerebral en reposo y la respuesta a una prueba de reactividad emocional.129

Un grupo control recibió el mismo producto lácteo sin probióticos. El uso de la bebida probiótica se asoció con cambios en la conectividad del cerebro medio y una respuesta reducida relacionada con la tarea en las regiones del cerebro que controlan el procesamiento central de la emoción y la sensación visceral.

En un estudio anterior, investigadores de Gales administraron una bebida probiótica que contenía Lactobacilluscasei a hombres y mujeres ancianos sanos.

Aquellos que comenzaron el estudio con un estado de ánimo deprimido informaron de una mejoría del estado de ánimo después de 3 semanas de tomar el probiótico pero no el placebo. Paradójicamente, el probiótico afectó negativamente el rendimiento de su memoria.130 Un equipo de investigación diferente administró la misma preparación durante 8 semanas a adultos con SFC.

No hubo ningún efecto sobre la depresión, pero los que recibieron el probiótico mostraron una mejora significativa en el Inventario de Ansiedad de Beck en comparación con el grupo placebo.131

En un estudio no controlado, 15 pacientes con SFC recibieron una mezcla de L. paracaseissp. paracasei F19,Lactobacillusacidophilus NCFB 1748 y Bifidobacteriumlactis Bb12 durante 4 semanas.

Los pacientes reportaron una mejoría de la memoria y la concentración, pero no de la fatiga o la actividad física.132 En un estudio de voluntarios con síntomas de intestino irritable relacionados con el estrés, otra combinación de probióticos,L. acidophilusRosell-52 y B. longum Rosell-175, redujo el dolor abdominal y las náuseas, pero no tuvo ningún efecto sobre los síntomas psicológicos o los trastornos del sueño.133

Dinan y sus colaboradores han revisado las vías por las cuales los suplementos probióticos pueden mejorar la depresión o la ansiedad. Los estudios en ratones y ratas respaldan los siguientes mecanismos interrelacionados:

(1) Disminución de la permeabilidad intestinal que da como resultado una absorción reducida de LPS y una producción reducida de citocinas inflamatorias.

(2) Regulación a la baja del eje HHA en respuesta a factores estresantes.

(3) Efectos directos sobre la neurotransmisión.

Las bacterias intestinales y sus secreciones influyen en la excitación neuronal en el sistema nervioso entérico (SNE), regulando tanto la motilidad intestinal como la señalización aferente sensorial al cerebro.134

Las neuronas aferentes primarias intrínsecas (NAPI) son objetivos celulares de las bacterias neuroactivas y transmiten mensajes microbianos al cerebro. a través del nervio vago.135,136

Es posible que no se necesiten bacterias vivas para estos efectos; En el caso de B. fragilis, un polisacárido libre de lípidos es necesario y suficiente para la activación de NAPI.137

Aunque el nervio vago es una ruta crítica para la comunicación entre los microbios intestinales y el SNC en algunos sistemas experimentales, no es la única ruta.

Tanto el comportamiento como los niveles en el SNC de factores neurotróficos derivados del cerebro se pueden alterar en ratones mediante la manipulación del microbioma intestinal sin afectación vagal.12

La mayoría de las investigaciones sobre los efectos neuroendocrinos de los microbios intestinales tienen un enfoque farmacológico en lugar de ecológico: se lleva a cabo una intervención específica y se miden ciertos resultados. Sin embargo, a diferencia de los agentes farmacológicos, los microbios intestinales existen en una serie de comunidades vivas interconectadas y altamente estructuradas.

La administración de un probiótico hace más que simplemente introducir una nueva especie bacteriana, que puede o no establecer un nicho en la comunidad.

Puede cambiar la estructura de la comunidad de maneras inesperadas, y estos cambios pueden alterar o no la función de la comunidad.138

Los estudios en humanos han revelado diferencias sustanciales en la composición microbiana intestinal entre individuos139-141 que dependen de la edad, antecedentes genéticos, estado fisiológico, interacciones microbianas, factores ambientales y dieta.142-144

Además, la microbiota del efluente del íleon es más simple y menos estable que la microflora fecal del colon y está dominada por diferentes filos bacterianos.145

Esta complejidad implica que la aplicación de la investigación clínica y de laboratorio en los efectos sobre la salud de la manipulación del microbioma deberán adaptarse a las características específicas de cada paciente.

LA DIETA Y EL MICROBIOMA INTESTINAL

Dado que la dieta tiene un impacto significativo en la composición y función del microbioma intestinal humano, se deben considerar los patrones dietéticos para intentar comprender el impacto de los microbios intestinales en el cerebro, especialmente cuando se diseñan intervenciones.

El análisis de secuencia de genes codificantes de ARN ribosómico microbiano amplificado (ADN ribosómico 16S) revela que la microbiota adulta humana consta de cinco filos bacterianos: predominan Firmicutes y Bacteroidetes, con Actinobacteria, ProteobacteriayVerrucomicrobia que comprenden solo el 2% de los organismos. La mayoría pertenecen a los géneros Faecalibacterium, Bacteroides, Roseburia, Ruminococcus, Eubacterium, Coprabacillus y Bifidobacterium.147 Una dieta rica en proteínas y grasas animales favorece la abundancia de Bacteroides. Una dieta vegetariana o rica en monosacáridos favorece la abundancia de especies de Prevotella.148

El alto consumo de oligosacáridos favorece el crecimiento de Bifidobacterias, que es el género dominante de los lactantes amamantados, que reciben la mayor parte de sus carbohidratos en forma de oligosacáridos de la leche materna.149

El impacto de la dieta en el microbioma es un área de intenso estudio en la actualidad, y la mayoría de las investigaciones se centran en los efectos metabólicos en relación con la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares.

Una discusión sistemática está fuera del alcance de esta revisión. Casi no hay investigaciones publicadas que describan la dieta real -> microbioma -> efectos sobre el SNC en humanos, solo alusiones a tal efecto. Anteriormente se mencionó el papel de la restricción dietética en el tratamiento de la acidosis D-láctica.

En el informe de un solo caso, se demostró que la restricción de monosacáridos y sacarosa disminuye la producción de D-lactato en un paciente con síndrome de intestino corto, previniendo la neurotoxicidad.150

Varios aspectos de la relación dieta / microbioma merecen más investigación por su importancia potencial para la salud del cerebro en el cuidado de pacientes individuales:

(1) Las bacterias pueden alimentarse o inhibir el crecimiento unas de otras.

Las interacciones metabólicas entre los componentes del microbioma (el metaboloma microbiano) están a la vanguardia de la investigación del microbioma.151

Aunque la inhibición interbacteriana se conoce desde hace mucho tiempo, la sinergia del crecimiento interbacteriano puede ser igualmente importante.

Propionibacteriumfreudenreichii, una bacteria que se encuentra en el queso suizo produce sustancias que mejoran el crecimiento de bifidobacterias.152

La administración de esta sustancia bifidogénica a pacientes con colitis ulcerosa produjo un aumento del butirato fecal asociado con una mejoría clínica.153

(2) La mayoría de los estudios indican que tanto la salud como la disminución de la adiposidad están asociadas con una mayor diversidad de la microflora intestinal. La restricción dietética aumenta la diversidad; el exceso dietético tiende a reducirlo.154

(3) Los cambios dietéticos extremos, como la adopción de una dieta cetogénica, producen cambios profundos e inmediatos en el microbioma intestinal humano. Las intervenciones menos dramáticas producen cambios leves a moderados que varían de persona a persona y tienden a ser menores que la variabilidad interindividual.155

(4) Un microbioma normal aumenta la biodisponibilidad de nutrientes. Para mantener su salud, los ratones GF deben ser alimentados con una dieta de mayor cantidad y diversidad de nutrientes que los ratones convencionales.156 No es probable que el efecto del cambio de dieta en el microbioma sea unidireccional. Un microbioma alterado puede cambiar el efecto de los alimentos en el huésped.

(5) Las alteraciones del microbioma pueden alterar el efecto fisiológico de los nutrientes. Un ejemplo crítico de este fenómeno se revela en el trabajo de Hazen y col. de la Clínica Cleveland, quienes encontraron que los niveles plasmáticos más altos de la toxina vascular trimetilamina-N-óxido (TMAO) conferían un mayor riesgo de eventos cardiovasculares mayores durante una seguimiento de 3 años.157

También demostraron que el TMAO plasmático es el producto del metabolismo microbiano intestinal de la colina dietética a trimetilamina (TMA), seguido de la oxidación hepática de TMA a TMAO.

El mismo equipo demostró que el microbioma intestinal de los vegetarianos humanos produce significativamente menos TMA que el microbioma intestinal de los omnívoros cuando se les alimenta con L-carnitina, otro sustrato para la síntesis de TMA.158 De esta manera, un nutriente dietético esencial (colina) se convierte en una sustancia vasculopáticapor la acción de un microbioma cuya composición está determinada por un patrón dietético previo.

(6) La dieta implica más que nutrientes. Los polifenoles son compuestos vegetales bioactivos no nutritivos cuya biodisponibilidad y efectos fisiológicos dependen en gran medida de su transformación por componentes de la microbiota intestinal.

Los polifenoles, a su vez, alteran los patrones de crecimiento microbiano.

La composición de polifenoles de la dieta de un individuo puede ser más importante que la composición de macronutrientes para determinar los efectos del crecimiento en los microbios intestinales.159

(7) Se han encontrado bacterias colónicas en biofilms formadas alrededor de partículas de alimentos.

Estos organizan los microbios intestinales en comunidades distintas que se comportan de manera diferente a sus contrapartes planctónicas.

Las bacterias que viven en los biofilms asociados a los alimentos producen moléculas de señalización únicas y pueden representar una nueva dimensión en la relación entre los alimentos, los microbios y la salud humana.160

CONCLUSIÓN

Los estudios experimentales con voluntarios humanos y con pequeños mamíferos demuestran los efectos de las bacterias intestinales comensales sobre el comportamiento y la función cerebral que son contextualmente significativos y que parecen ser biológicamente significativos.

Las bacterias intestinales influyen en la reactividad del eje HHA y la inducción y mantenimiento del sueño nREM. Pueden influir en el estado de ánimo, la sensibilidad al dolor y el desarrollo normal del cerebro.

Los estudios clínicos han demostrado distintos efectos patológicos sobre el SNC de las bacterias intestinales comensales en la cirrosis hepática y el síndrome del intestino corto y han llevado a los investigadores a especular sobre los posibles efectos adversos de los microbios intestinales en la dependencia del alcohol, el SFC, la fibromialgia, el SPI, el TEA, la esquizofrenia, los trastornos del estado de ánimo y enfermedad neurológica degenerativa o autoinmune.

Los efectos adversos se han atribuido a alteraciones en la estructura de la comunidad bacteriana (disbiosis), SIBO y al aumento de la permeabilidad intestinal.

Varios mecanismos, ninguno mutuamente excluyente, pueden permitir que las bacterias intestinales comensales influyan en la función o disfunción del SNC:

(1) estimulación de las respuestas inmunitarias del huésped que conducen a diversos patrones de activación sistémica de citocinas; (2) síntesis de metabolitos neuroactivos absorbibles, incluidos neurotransmisores; y (3) alteraciones en los circuitos neuronales por efectos microbianos directos sobre el ENS, con transmisión del SNC a través de vías vagales y otras. Los únicos mecanismos con un alto nivel de prueba en humanos son los efectos neurotóxicos del amoníaco en la EH y del ácido D-láctico en el síndrome del intestino corto.

La actividad neuroendocrina y del SNC, en particular las respuestas al estrés pueden, a su vez, influir en la composición del microbioma intestinal alterando de manera diferencial el crecimiento de especies bacterianas y la producción de factores de virulencia bacteriana.

Las enterobacterias, una familia que incluye a la mayoría de los patógenos aerobios gramnegativos, está especialmente bien adaptada para aprovechar las respuestas al estrés del huésped para mejorar el crecimiento bacteriano y la virulencia.

Los patrones dietéticos también modifican la composición y función del microbioma, de formas complejas que varían entre individuos y culturas y son objeto de una intensa investigación en curso.

Los prebióticos, probióticos y alimentos fermentados como el yogur pueden influir en el impacto del microbioma intestinal en el SNC y han mostrado efectos significativos sobre la función cerebral en una serie de ensayos experimentales y estudios clínicos.

Junto con la dieta, estos componentes funcionales de los alimentos pueden ofrecer oportunidades futuras para alterar el microbioma, mejorar la función cognitiva o emotiva y prevenir o tratar los trastornos neurológicos.